El neuroblastoma según sus diversas formas de aparición, puede hasta no precisar tratamiento mientras que otras se pueden curar sólo con la cirugía. Sin embargo en más de la mitad de los neuroblastomas, éstos están diseminados por el hueso y la médula ósea en el momento de su diagnóstico. En estos casos el tratamiento es mucho más complejo. El tratamiento está en función de la edad del niño y del estadío del tumor. La localización del tumor y dónde ha diseminado también se toman en consideración, así como tratamientos previos en sujetos que sufren reactivaciones de la enfermedad.
El tratamiento del neuroblastoma consiste en diversas modalidades con el objeto de eliminar las células y evitar su diseminación posterior. La quimioterapia tiene como fin fundamental matar esas células, la cirugía eliminar el tumor sólido donde se halle, el transplante de médula ósea pretende destruir la médula ósea invadida por las células del neuroblastoma y reemplazarla por células nuevas que están relativamente libres del mismo. La inmunoterapia actúa directamente sobre algunas células, pero sobre todo ayuda al organismo a crear sus propias defensas para luchar contra el neuroblastoma. Por ultimo, existen algunas otras modalidades de tratamiento que se utilizan en determinados casos o fases del tratamiento, como es la utilización de ácido retinoico, para estimular a las células del neuroblastoma a que se desarrollen y maduren y así parar su proceso de división y diseminación.
Tratamientos basados en el Riesgo
El tratamiento del neuroblastoma de cada paciente variará en función de diversos factores, donde se incluye la edad, el estadío de la enfermedad y lo que se conoce como nivel de riesgo, así como si es un neuroblastoma recién diagnosticado, es una reactivación o un neuroblastoma resistente a algún tratamiento.
Neuroblastoma de riesgo medio o bajo
El neuroblastoma de bajo riesgo incluye los estadíos 1 y 2 y la mayoría de los casos diagnosticados como 4S. Los de riesgo intermedio son los estadío 3, estadío 4 en bebés (menores de 18 meses), estadío 4S con metástasis en hígado y algunos pacientes que tienen un gran tumor sólido pero que no se ha diseminado. El 80-95% de estos tumores son curables, con la excepción de un 10-15% de los del estadío 3, que pueden no responder bien a la quimioterapia. La cirugía en estos estadios se practica si no va a afectar o lesionar a los órganos donde se asienta el tumor. Estos pacientes no necesitan quimio o radioterapia en la mayoría de los casos. En los pacientes con neuroblastoma de riesgo intermedio la quimio y radioterapia deben utilizarse con cautela y de una forma muy individualizada. Los bebés de menos de 18 meses con estadío 4 se tratan habitualmente con una tanda corta de quimioterapia.
Neuroblastoma de Alto Riesgo
El neuroblastoma en Estadío 4, o metastático, diagnosticado por encima de los 18 meses de edad se considera de alto riesgo. Además, los tumores con la característica genética denominada MYCN amplificado, con independencia de la edad y el estadío también se consideran de alto riesgo.
El neuroblastoma de alto riesgo es el estadío de tratamiento más difícil y requiere la combinación de diferentes modalidades de quimioterapia, radioterapia, cirugía e inmunoterapia.
Estos tratamientos están estructurados en fases y la aplicación del protocolo de tratamiento completo dura en general unos dos años. (Protocolo EEUU, Protocolo Europa).
Dada la dificultad en alcanzar la remisión a largo plazo después de una recaída, se debe poner gran énfasis en su prevención. La causa de la recaída es por lo general la enfermedad residual mínima (ERM). La ERM se refiere a la presencia de células de neuroblastoma demasiado pequeñas y muy dispersas por todo el cuerpo como para ser detectadas por las pruebas estándar. La ERM se asume en los pacientes que se declaran en remisión. Los métodos de alta sensibilidad para detectar y vigilar la ERM se mejoran día a día, porque cuando no se controla la ERM progresará hasta la recaída detectable a nivel macroscópico. En el momento actual la evaluación de este estado se realiza mediante la determinación de marcadores inmunológicos provenientes de los aspirados medulares que se practican periódicamente al paciente.
• Recaída en el Sistema Nervioso Central
La recaída con afectación del Sistema Nervioso Central (SNC), a veces referido como la recaída en el cerebro o leptomeninges, hasta hace pocos años era muy difícil de tratar. Una de las razones es que el tipo de radiación que se utiliza normalmente para tratar el neuroblastoma no es lo suficientemente eficaz contra la recaída del SNC. En los últimos años, sin embargo, se ha comenzado el tratamiento de la recaída del SNC con anticuerpos monoclonales (ya sea 3F8 o 8H9) que depositan una sustancia radiactiva directamente sobre las células de neuroblastoma en el SNC. Cuando una cierta forma de yodo radiactivo (131I) se une a los anticuerpos, los anticuerpos pueden ser inyectados con seguridad en el líquido cefalorraquídeo, que baña el sistema nervioso central. Esta radiación destruye las células del neuroblastoma sin dañar las células normales. Es bien tolerada con pocos efectos secundarios. Cuando se combina con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, el tratamiento con anticuerpos monoclonales ha permitido alcanzar más ERM.
• Recaída fuera del Sistema Nervioso Central
Si bien se ha avanzado hacia la comprensión y el tratamiento de neuroblastoma con eficacia en los últimos años, cerca del 40 por ciento de los pacientes de alto riesgo, estadío 4, recidiva por lo general dentro de los primeros dos o tres años después del diagnóstico. Aunque algunos de estos pacientes pueden ser devueltos a la remisión completa, menos del 20 por ciento de estos pacientes se espera que sobrevivan más de cinco años. El tratamiento para el neuroblastoma recidivante depende del tratamiento previo del paciente, pero por lo general se incluyen la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, y posiblemente cirugía
Tratamiento actual para el Neuroblastoma de alto riesgo.
El protocolo actual para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo puede dividirse en las siguientes fases: inducción, cirugía, radioterapia, inmunoterapia, y un proceso conocido como terapia de diferenciación.
• Tratamiento de Inducción
La inducción es la fase inicial del tratamiento, y por lo general consta de cinco sesiones de quimioterapia. La quimioterapia se refiere al uso de productos químicos para eliminar las células cancerosas. Estos productos se administran por vía endovenosa (inyectada dentro de la vena en el torrente sanguíneo), por lo general en forma ambulatoria o con un ingreso mínimo. La quimioterapia es sistémica, es decir, que alcanza todo el cuerpo, con la intención de matar todas las células del tumor a donde se pueda llegar a través de la sangre cedida por los vasos sanguíneos. La quimioterapia también afecta a aquellas células del organismo que se dividen rápidamente, por lo que la mayoría de los pacientes experimentan algunos efectos secundarios significativos, y que dependen de la/s sustancia/s administrada/s.
El objetivo de la fase de inducción es detener este tipo de cáncer de tan rápido crecimiento y reducir el tamaño del tumor sólido (en muchos lugares denominado primario) para que la cirugía pueda practicarse de forma segura. Históricamente, se utilizan seis o siete sesiones de quimioterapia, pero en los protocolos actuales, gracias a la investigación en los casos previos, se ha demostrado que los resultados suelen ser igual de buenos con sólo cinco ciclos y que la eliminación de los dos reduce en gran medida el riesgo de leucemia inducida por la quimioterapia y otros efectos secundarios de la misma. La quimioterapia adicional puede ser necesaria en casos raros en los que la enfermedad sigue siendo significativa después de cinco sesiones de quimioterapia.
• Células Madre
Por lo general, después de tres ciclos de quimioterapia, se recogen las células madre del paciente para su uso futuro en el Trasplante de médula ósea.
• Cirugía
Muchos de los pacientes con neuroblastoma precisarán la eliminación de un tumor sólido mediante la cirugía. Esta se practica después de haber realizado una quimioterapia previa, con el objeto de que el tumor se reduzca para facilitar algo más su extirpación y por otra parte limitar al máximo una posible diseminación yatrógena durante la operación. En algunos casos, sin embargo, la cirugía puede estar más indicada en el momento del diagnóstico o en fases más avanzadas de tratamiento.
• Radioterapia
El neuroblastoma es un tumor radio sensible, aunque el control local de la enfermedad es variable. Por eso está indicada su aplicación en focos aislados para controlar la enfermedad, p.ej, en extremidades. La radioterapia utiliza grandes dosis de rayos X para eliminar las células cancerosas. Se usa después de la cirugía sobre la zona del tumor sólido e incluso en otros sitios en riesgo de recaída para prevenir que el cáncer vuelva a desarrollarse. En algunos pacientes, la radiación se administra para aumentar el efecto de la quimioterapia en los sitios de las metástasis. Si la enfermedad está avanzada a pesar de la quimioterapia, la radioterapia puede ser utilizada para tratar algún síntoma del cáncer, como el dolor.
Una de las limitaciones más importantes de la radioterapia es que puede dañar los tejidos cercanos y dar lugar a efectos secundarios a largo plazo que en algunas ocasiones pueden ser graves, especialmente en los niños. Sin embargo, en la época actual esta afectación se minimiza casi completamente al utilizar modelos de radioterapia muy focalizados en la zona de la lesión, con la intensidad adecuada, que depende del órgano donde se asienta el tumor, o que está adyacente al mismo y al tipo de paciente que la sufre.
De todos modos el papel de la radioterapia en el manejo del neuroblastoma está siendo redefinido con el aumento de las quimioterapias múltiples y el incremento en el desarrollo de grupos de tratamiento relacionados con el riesgo, basados en la edad, el estadío y factores biológicos. Y como se ve, siempre con una indicación muy precisa, determinada por el tipo de afectación de cada paciente.
• Inmunoterapia
La inmunoterapia se utiliza una vez los tumores han sido extirpados quirúrgicamente, tratados con quimioterapia y cuando el paciente sólo tiene una afectación mínima, (en la médula ósea, por ejemplo) o cuando el paciente tiene ERM. Este modelo de tratamiento está diseñado para capacitar al propio sistema inmunitario para detectar y destruir las células de neuroblastoma que han sobrevivido a la quimioterapia o la radioterapia. El tratamiento consiste en la inyección de una sustancia llamada anticuerpo monoclonal Anti-GD2 en el torrente sanguíneo. Los anticuerpos buscan unirse a las células del neuroblastoma desde donde le indican al sistema inmune dónde están para destruirlas. Por lo general se combina este anticuerpo con una proteína llamada GM-CSF (factor de granulocitos y macrófagos estimulante de colonias), que estimula las células blancas de defensa mieloide (neutrófilos y macrófagos) para formar y hacer uso de los anticuerpos.
El principal efecto secundario del tratamiento con este Anti-GD2 es una reacción al dolor que requiere tratamiento intensivo para contrarrestarlo. Se debe a que la proteína que existe en la superficie de la célula de neuroblastoma donde se unirá el anticuerpo, también está en las células nerviosas sensitivas dolorosas. A pesar de los efectos secundarios que se producen durante la infusión no se han desarrollado complicaciones a largo plazo asociadas a estos anticuerpos.
Para el neuroblastoma metastático de recaída y también para el que afecta al sistema nervioso central, se está ensayando en algunos centros (MSKCC) la radio inmunoterapia. Para estos tratamientos, los anticuerpos están configurados para llevar a las células tumorales una sustancia radiactiva letal. Los resultados de estos tratamientos han sido particularmente eficaces para la recaída del SNC.
• Terapia de diferenciación
La terapia de diferenciación se utiliza para detener el crecimiento y la propagación de cualquier resto de neuroblastoma en los pacientes que están en remisión en el momento de finalizar o cerca de la finalización de la inmunoterapia. Esta terapia consiste en la administración oral, durante un periodo de seis meses, de un medicamento conocido como ácido 13-cis-retinoico, en periodos de dos semanas alternas. Esta sustancia facilita o estimula la maduración de las células del neuroblastoma, con el objeto de que pasen a una fase diferente y dejen de crecer de una manera indiscriminada y exagerada. De esta manera, la terapia de diferenciación puede ser capaz de detener cualquier resto de células de neuroblastoma y evitar su replicación y propagación y causar una recaída.
• Trasplante de médula ósea
El trasplante de médula consiste en administrar una formulación de diversas sustancias de quimioterapia a altas dosis que eliminan casi todas las células en desarrollo y crecimiento. Es un tratamiento de elevada toxicidad, provocando la eliminación de la inmunidad del paciente, sensibilizándolo a cualquier germen. Por eso se debe realizar en la cámara de aislamiento, que es un espacio limpio, con unas condiciones de higiene y cuidado del paciente extremadamente especiales. Para recobrar la funcionalidad de la médula se le extrae previamente a la aplicación del tratamiento un concentrado de células progenitoras o células madre, steam cell en inglés. Estas se inocularán después de la terapia y se anidarán en la médula ósea recuperando la producción de células de defensa y plaquetas de una manera progresiva. Todo el proceso alcanza por término medio unos 21 – 30 días pero puede ser más duradero en la medida que el niño recupere más tardíamente su nivel de inmunocompetencia, o sufra complicaciones.
En el neuroblastoma se ha dudado en los protocolos incluir esta medida terapéutica de una forma estándar. Parece ser que su práctica aumenta en solo un 5% el nº de supervivientes, es decir 1 de cada 20. En la actualidad es una medida protocolizada para poder administrar el tratamiento inmunológico.
• Tratamientos especializados
Si en algún momento durante el tratamiento la enfermedad empeora, se puede utilizar uno o más tratamientos especializados para tratar de detener la progresión. Estos tratamientos pueden incluir terapias de radiación dirigidas o agentes nuevos que se están desarrollando para luchar contra el neuroblastoma. Las terapias de radiación dirigidas, consisten en lo que se conoce como anticuerpos calientes y terapia MIBG, que además de ser útil para identificar por imagen la presencia de neuroblastoma, supera su función diagnóstica liberando sobre las mismas el yodo radiactivo y destruyéndolas de una forma selectiva.
Tratamientos innovadores
• Anticuerpos quiméricos y humanizados
La inmunoterapia es la piedra angular del programa de tratamiento para el neuroblastoma de alto riesgo. El protocolo para la enfermedad metastática (anticuerpo monoclonal 3F8) y la recaída del sistema nervioso central (8H9 anticuerpos monoclonales y 3F8) han demostrado ser prometedores. En la actualidad, los anticuerpos monoclonales se producen en los ratones, lo que se conoce como modelo de anticuerpo murino. Aunque son eficaces en el tratamiento de neuroblastoma en algunos pacientes, las proteínas derivadas del ratón son extrañas al organismo humano y estimular los anticuerpos neutralizantes (anticuerpo humano antirratón, o HAMA Human Antibody Murine Antigen). Cuando los “HAMA” se desarrollan, el tratamiento deja de funcionar. En la actualidad ya existe la tecnología para “humanizar” o “quimerizar” el anticuerpo
3F8. Es decir, conseguir que se parezcan más a los anticuerpos humanos. Los anticuerpos quiméricos son en buena parte humanos y reducirán sustancialmente la incidencia de los primeros HAMA. Estas anticuerpos con aspecto de humanos se modelan y producen con la característica de atraer y enlazar con más fuerza a los receptores de células blancas de defensa inmune. Por lo tanto la terapia será mucho más efectiva.
• Anticuerpos radiomarcados
Los anticuerpos monoclonales también son tratados con el fin de liberar una sustancia radioactiva. Cuando se unen a una forma de yodo radioactivo (I 124), estos anticuerpos permiten usar un modelo de escáner por emisión de positrones (PET) que de una manera muy precisa detecta los tumores que se han desarrollado en el sistema nervioso central y en las leptomeninges. Una vez se detectan estas células tumorales se puede unir a los anticuerpos otra forma de yodo radioactivo (I131) y utilizarlos para liberar dosis letales de irradiación a las células tumorales sin lesionar las células sanas. En la actualidad hay diversos estudios que están investigando la liberación de otras sustancias unidas a los anticuerpos monoclonales (Bismuto213 y Actinio225), que pueden eliminar las células tumorales con mayor efectividad que el yodo.
• Vacunas
Al igual que los anticuerpos monoclonales, las vacunas contra el cáncer pueden entrenar el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer. Estas vacunas instruyen a las células que se ocupan de la inmunidad a reconocer y destruir células de neuroblastoma existentes y aquellas que se pueden desarrollar con posterioridad. Las vacunas contra el cáncer son específicas para determinados tipos de cáncer. En diversos Centros se están haciendo las pruebas preclínicas de varias vacunas específicas para el neuroblastoma. Mientras que algunas vacunas estimulan al cuerpo a producir anticuerpos contra el neuroblastoma, otras vacunas activan los
linfocitos para combatir el tumor. Estas vacunas serán probablemente más eficaces para los pacientes con enfermedad residual mínima en un futuro próximo.
• Nuevos agentes
En los Centros de referencia se está investigando nuevas formas de atacar el neuroblastoma, en parte mediante el aprovechamiento de nuevos fármacos que ya están en ensayos clínicos en pacientes adultos. Algunos de estos medicamentos pueden aumentar la eficacia de la quimioterapia, sin toxicidad adicional, especialmente en pacientes cuyo tumor se ha vuelto resistente al tratamiento estándar. Otras son hechas para bloquear la capacidad de propagación de las células del neuroblastoma. Las nuevas opciones terapéuticas que se encuentran en fase de preclínica o en fases precoces de ensayo clínico incluyen: los bloqueadores de receptores tirosina cinasa, los fármacos antiangiogénicos, la radioterapia dirigida, los modificadores de la respuesta biológica, las manipulaciones del sistema inmune y la terapia celular y génica. Esfuerzos cooperativos tanto en USA (NCI pediatric preclinical testing program (PPTP) y el New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) como en Europa (Innovative therapies for Children with Cancer (ITCC) intentan crear modelos eficientes y rápidos para probar nuevos fármacos tanto en su fase preclínica como en estudios clínicos de Fase I y II. En la evaluación de los múltiples inhibidores de receptores relevantes en la transducción de señales en NB se han demostrado de importancia los inhibidores de IGF1r, Trk o inhibidores de ErBb1 que a pesar de que las células de NB no expresan el receptor, sí actúan de manera indirecta bloqueando otros transportadores de membrana sensibilizando a las células tumorales en la acción de los quimioterápicos. Estas combinaciones de inhibidores de receptores y quimioterapia podrían ser relevantes para aquellos pacientes con resistencia adquirida a los quimioterápicos.
• Terapia antiangiogénica
Ha demostrado actividad en algunos modelos animales de neuroblastoma. Además, el concepto de terapia metronómica, basada en la administración de quimioterápicos a bajas dosis de manera continuada con el objetivo de bloquear la acción de las células endoteliales normales que están en fase de rápido crecimiento por estimulación del tumor, fue demostrado en un modelo animal de NB. Se han publicado diversas estrategias de terapia antiangiogénica en NB: los inhibidores de tirosina cinasa múltiples en modelos animales de NB con inhibición potente del crecimiento tumoral al bloquear en paralelo receptores tanto de la célula tumoral como de la célula endotelial; inhibidores de VEGFr específicos con buenos resultados en los modelos preclínicos y en los cuales se demuestra la potencial eficacia de estos fármacos en la situación de enfermedad mínima residual.